Antineoplásico.

Indicaciones.

Metotrexato es una droga citotóxica usada para la quimioterapia antineoplásica y en ciertas condiciones no malignas. Indicaciones Oncológicas: Metotrexato está indicado para el tratamiento de los siguientes tumores sólidos y malignidades hematológicas: Cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de cabeza y cuello, osteosarcoma, neoplasias trofoblásticas gestacionales (coriocarcinoma gestacional, corioadenoma destruens y mola hidatidiforme), carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de vejiga, leucemias linfociticas agudas, tratamiento y profilaxis de leucemia meníngea o linfoma, linfomas No-Hodgkin, linfoma histiocitico y linfático, linfoma de Burkitt, carcinoma de ovario, carcinoma testicular, micosis fungoide. Indicaciones No Oncológicas: Etapa activa de Artritis reumatoídea severa no respondedora a terapia convencional y psoriasis severas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al metotrexato o a cualquier de los excipientes de la formulación, lactancia y las formulaciones de metotrexato y diluyentes que contengan conservantes no se deben usar en el tratamiento con dosis altas de metotrexato por vía intratecal.

Reacciones adversas.

Muy comunes (≥10%): Parestesia. Poco frecuentes (≥0,1% y < 1%): Infecciones oportunistas, incluyendo infecciones fatales, linfoma, incluyendo linfoma reversible, anemia, hematopoyesis suprimida, trombocitopenia, reacciones anafilactoides, convulsiones (solo administración parenteral), encefalopatía/leucoencefalopatía (solo administración parenteral), dolor de cabeza, hemiparesia, neumonitis intersticial (incluyendo fallecimientos), derrame pleural, anorexia, diarrea, estomatitis, vómitos, pancreatitis, elevaciones de la enzima hepática, alopecia, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), nefropatía severa, insuficiencia renal, defectos fetales. Raras (≥ 0,01% y < 0,1%): Sepsis, diabetes, alteración del estado de ánimo, disfunción cognitiva transitoria, somnolencia, paresia, problema del habla, incluyendo disartria y afasia leucoencefalopatía (solo administración oral), visión borrosa, cambios visuales serios de etiología desconocida, hipotensión, eventos tromboembólicos (incluyendo tromboflebitis, trombosis arterial, trombosis cerebral, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, trombosis venosa retiniana, faringitis, fibrosis respiratoria, enteritis, ulceración y sangrado gastrointestinal, gingivitis, melena, hepatitis aguda, fibrosis crónica y cirrosis, hepatotoxicidad, acné, equimosis, eritema multiforme, erupción eritematosa, nodulosis, erosión dolorosa de placas psoriásicas, fotosensibilidad, cambios pigmentarios, prurito, ulceración, cutánea, urticaria, artralgia/mialgia, osteoporosis, fracturas de estrés, disuria, aborto, disfunción menstrual. Muy raras ( < 0,01%): Síndrome de lisis tumoral (solo administración parenteral), anemia aplásica, hipogamaglobulinemia, sensaciones craneanas inusuales, conjuntivitis, ceguera transitoria/pérdida de la visión, derrame pericárdico, pericarditis, vasculitis, alveolitis, hematemesis, disminución en la albúmina sérica, forunculosis, telangiectasia, azotemia, cistitis, hematuria, ovogénesis/espermatogénesis defectuosa, impotencia, infertilidad, pérdida de la libido, oligospermia transitoria, descarga vaginal, muerte súbita.

Interacciones.

Los AINEs no deben administrarse antes o simultáneamente con altas dosis de metotrexato, como las que se utilizan en el tratamiento de osteosarcoma. Se ha informado que la administración simultánea de AINEs con una terapia de metotrexato de dosis alta eleva y prolonga las concentraciones séricas de metotrexato, lo que da como resultado muertes por toxicidad gastrointestinal o hematológica grave. Se ha informado que los AINEs y los salicilatos reducen la secreción tubular de metotrexato en un modelo animal y pueden incrementar su toxicidad al aumentar las concentraciones de metotrexato. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se administran simultáneamente con dosis más bajas de metotrexato. Al tratar la artritis reumatoide con metotrexato, puede continuarse el uso de as pirina, AINEs o esteroides de dosis baja. La posibilidad de aumento de la toxicidad con el uso simultáneo de AINEs, incluidos los salicilatos, no se ha explorado completamente. Los esteroides pueden reducirse gradualmente en pacientes que responden al metotrexato. El uso combinado de metotrexato con oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina o agentes citotóxicos no se ha estudiado y puede aumentar la incidencia de efectos adversos. A pesar de las posibles interacciones, los estudios del metotrexato en pacientes con artritis reumatoide en general han incluido el uso concurrente de pautas posológicas constantes de AINEs, sin dificultad. Sin embargo, las dosis de metotrexato utilizadas en la artritis reumatoide (7,5 a 15 mg/semana) son algo más bajas que las dosis utilizadas en la psoriasis, y las dosis más altas podrían provocar una toxicidad inesperada. Leflunomida: El metotrexato en combinación con leflunomida puede aumentar el riesgo de pancitopenia. Medicamentos altamente unidos a proteínas plasmáticas: El metotrexato está parcialmente unido a albúmina sérica, y la toxicidad puede aumentar debido al desplazamiento por otros medicamentos altamente afines, como salicilatos, fenilbutazona, fenitoína y sulfonamidas. Probenecid: El transporte por los túbulos renales disminuye con probenecid; el uso de metotrexato con este medicamento debe controlarse cuidadosamente. Penicilinas y sulfonamidas: Las penicilinas y las sulfonamidas pueden reducir el aclaramiento renal de metotrexato; se ha observado toxicidad hematológica y gastrointestinal en combinación con dosis altas y bajas de metotrexato. Ciprofloxacino: El transporte por los túbulos renales disminuye con ciprofloxacino; el uso de metotrexato con este medicamento debe controlarse cuidadosamente. Antibióticos orales: Los antibióticos orales, como la tetraciclina, el cloranfenicol y los antibióticos de amplio espectro no absorbibles, pueden reducir la absorción intestinal de metotrexato o interferir con la circulación enterohepática por la inhibición de la flora intestinal y la supresión del metabolismo de metotrexato por bacterias. Se ha informado que la trimetoprima y el sulfametoxazol rara vez aumentan la supresión de la médula ósea en pacientes que reciben metotrexato, probablemente por la secreción tubular reducida o el efecto antifolato aditivo. Agentes quimioterapéuticos: Puede observarse mejora de la nefrotoxicidad cuando se administran altas dosis de metotrexato en combinación con un quimioterapéutico potencialmente nefrotóxico (por ej., cisplatino). Mercaptopurina: El metotrexato aumenta los niveles plasmáticos de mercaptopurina. Por lo tanto, la combinación de metotrexato y mercaptopurina puede requerir ajuste de dosis. Hepatotoxinas: No se ha evaluado el potencial de aumento de hepatotoxicidad cuando se administra metotrexato con otros agentes hepatótoxicos. Sin embargo, se ha informado hepatotoxicidad en esos casos. Por lo tanto, los pacientes que reciben terapia concomitante con metotrexato y otro agente hepatotóxico potencial (por ejemplo, leflunomida, azatioprina, sulfasalazina, retinoides) deben controlarse cuidadosamente por posible aumento del riesgo de hepatotoxicidad. Teofilina: El metotrexato puede disminuir la eliminación de teofilina; se debe controlar la concentración de teofilina cuando se utiliza simultáneamente con metotrexato. Vitaminas: Las preparaciones de vitamina que contienen ácido fólico o sus derivados pueden disminuir las respuestas al metotrexato administrado sistémicamente; sin embargo, estados de deficiencia de folato pueden aumentar la toxicidad del metotrexato. Las altas dosis de leucovorina pueden disminuir la eficacia del metotrexato administrado por vía intratecal. Leucovorina: Estudios preliminares en animales y humanos han demostrado que pequeñas cantidades de leucovorina administrada por vía intravenosa entran en el LCF principalmente como 5-metiltetrahidrofolato y, en humanos, permanecen 1 a 3 órdenes de magnitud más bajos que las concentraciones usuales de metotrexato después de la administración intratecal. Radioterapia: El metotrexato administrado simultáneamente con radioterapia puede aumentar el riesgo de necrosis de tejido blando y osteonecrosis. Citarabina: El metotrexato administrado simultáneamente con citarabina puede aumentar el riesgo de eventos adversos neurológicos severos, como dolor de cabeza, parálisis, coma y episodios cerebro-vasculares.

Sobredosificación.

En la experiencia posterior a la comercialización, la sobredosis con metotrexato generalmente ha ocurrido con administración oral e intratecal aunque también se han informado sobredosis intravenosas e intramusculares. Los informes de sobredosis indican administración diaria accidental en lugar de semanal (dosis únicas o divididas). Los síntomas comúnmente informados después de la sobredosis oral incluyen aquellos síntomas y signos informados en dosis farmacológicas, en particular reacciones hematológicas y gastrointestinales. Entre algunos ejemplos se incluyen leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, supresión de la médula ósea, mucositis, estomatitis, ulceración bucal, náuseas, vómitos, ulceración gastrointestinal y sangrado gastrointestinal. En algunos casos, no se informaron síntomas. Ha habido informes de fallecimiento después de la sobredosis. En estos casos, también se informaron eventos como sepsis o shock séptico, insuficiencia renal y anemia aplásica. Los síntomas de sobredosis intratecal en general son síntomas del sistema nervioso central (SNC), que incluyen dolor de cabeza, náuseas y vómitos, ataque o convulsión y encefalopatía tóxica aguda. En algunos casos, no se informaron síntomas. Ha habido informes de fallecimiento después de la sobredosis intratecal. En estos casos, también se ha informado hernia cerebelar asociada con aumento de la presión intracraneal y encefalopatía tóxica aguda. Tratamiento recomendado: Se ha indicado que la leucovorina disminuye la toxicidad y contrarresta el efecto de sobredosis de metotrexato administradas de manera inadvertida. La administración de leucovorina debe comenzar tan pronto como sea posible. A medida que aumenta el intervalo entre la administración de metotrexato y el inicio con leucovorina, disminuye la efectividad de la leucovorina para contrarrestar la toxicidad. El control de la concentración sérica de metotrexato es fundamental para determinar la dosis óptima y la duración del tratamiento con leucovorina. En los casos de sobredosis masiva, pueden ser necesarias la hidratación y la alcalinización urinaria para prevenir la precipitación de metotrexato o sus metabolitos en los túbulos renales. No se ha demostrado que la hemodiálisis estándar ni la diálisis peritoneal mejoren la eliminación del metotrexato. Sin embargo, se ha informado aclaramiento de metotrexato eficaz con hemodiálisis intermitente aguda con dializador de alto flujo. La sobredosis intratecal accidental puede requerir soporte sistémico intensivo, leucovorina sistémica de alta dosis, diuresis alcalina y drenaje rápido del LCF y perfusión ventriculolumbar. Hay informes de casos publicados de tratamiento con carboxipeptidasa G2 intravenosa y oral para promover el aclaramiento de metotrexato en casos de sobredosis.

Presentación.

METOTREXATO 2,5 mg x 100 comprimidos,