Accion Farmacologia:

- Anestésico Local tópico

Principios Activos:

- Clorhidrato de Lidocaína

Patologias:

- Dolor de todo origen

- Enfermedades Inflamatorias

Descripcion:

2. Composición cualitativa y cuantitativa

Cada parche contiene 700 mg (5% p/p) de lidocaína en una base adhesiva acuosa (50 mg de lidocaína por gramo de base adhesiva). Área del parche: 10 cm x 14 cm Lista completa de excipientes en Sección 6.1.

3. Forma Farmacéutica Parche. Parche hidrogel de color blanco compuesto de lidocaína contenida en un material adhesivo que es aplicado en una tela no tejida de tereftalato de polietileno, grabado en el reverso con “Lidocaína 5%” y cubierto con una lámina despegable de tereftalato de polietileno.

4. Particularidades Clínicas Indicaciones terapéuticas Versatis está indicado para el alivio del dolor asociado con una neuralgia post-herpética en mayores de 18 años.

Posología y modo de administración Adultos y pacientes ancianos Aplicar no más de 3 parches para cubrir el área adolorida una vez al día por 12 horas dentro de un período de 24 horas. El parche debe ser aplicado sobre piel intacta, seca no irritada (luego de la cicatrización del herpes). Cada parche debe ser usado durante no más de 12 horas. El intervalo posterior libre de parche debe ser de al menos 12 horas. Si ocurre irritación o ardor, remover el parche y volverlo a aplicar cuando la piel no esté irritada. El parche debe ser aplicado en la piel inmediatamente después de retirado del sachet y de haber quitado la lámina despegable de la superficie del gel. Los vellos del área afectada deben ser cortados con tijera (no rasurados). Cuando sea necesario, los parches pueden ser cortados con tijera en pequeños trozos antes de remover la lámina despegable. Si no ha habido una respuesta a Versatis luego de 2 – 4 semanas, el tratamiento debiera ser descontinuado. No se recomienda el uso en pacientes menores de 18 años debido a la falta de estudios en este grupo.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes. El parche está también contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a otros anestésicos locales del tipo amida, por ejemplo, bupivacaína, etidocaína, mepivacaína y prilocaína.

Advertencias especiales y precauciones

en el uso El parche no debe ser aplicado sobre piel inflamada o dañada como por ejemplo lesiones de herpes zoster activo, dermatitis atópica o heridas. El parche no debe aplicarse sobre membranas mucosas. El contacto del parche con los ojos debe ser evitado, basado en la severa irritación encontrada en el uso de productos similares en animales, si esto sucede el ojo debe ser lavado con abundante agua. El parche contiene propilenglicol, el cual puede causar irritación cutánea. También contiene metilparabeno y propilparabeno, los cuales pueden ocasionar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

Enfermedad hepática: Pacientes con enfermedad hepática severa tienen mayor riesgo de desarrollar concentraciones sanguíneas tóxicas de lidocaína, por su incapacidad de metabolizarla normalmente. El parche debe ser usado con precaución en pacientes con problemas cardíacos severos, problemas renales severos o problemas hepáticos severos.

Interacciones

con otros procedimientos y otras formas de interacción No se han realizado estudios de interacción. No se han observado interacciones clínicamente relevantes en los estudios clínicos con el parche. Puesto que las concentraciones plasmáticas máximas observadas en estudios clínicos con el parche, son pequeñas, es poco probable una interacción farmacocinética clínicamente relevante. (Ver sección 5.2.) A pesar que normalmente la absorción de lidocaína a través de la piel es baja, el parche debe ser usado con precaución en aquellos pacientes que están recibiendo drogas antiarrítmicas clase I (por ejemplo tocainida, mexiletina) y otros anestésicos locales, puesto que el riesgo de efectos sistémicos aditivos deben ser considerados.

Uso durante el embarazo y lactancia

Embarazo Lidocaína atraviesa la placenta. Sin embargo, no existen datos adecuados sobre el uso de lidocaína en mujeres embarazadas. Estudios en animales no indican directa o indirectamente efectos nocivos respecto a embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo post-natal. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Por lo tanto, Versatis no debe ser usado durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Lactancia La lidocaína es excretada en la leche, pero no hay estudios con el parche en mujeres que amamantan. Puesto que el metabolismo de lidocaína ocurre relativamente rápido y casi completamente en el hígado, sólo niveles muy bajos de lidocaína se espera que sean excretados en la leche materna. Uso Pediátrico La efectividad y seguridad en pacientes pediátricos no ha sido establecida.

Efectos sobre la capacidad de conducir y operar maquinaria

No se han realizados estudios sobre la capacidad de conducir y usar maquinarias. Un efecto sobre la capacidad de conducir y usar maquinarias es poco probable debido a que la absorción sistémica es mínima. (Ver Sección 5.2.)

Efectos no deseados

Dentro del agrupamiento por frecuencia los efectos adversos son presentados en orden de seriedad decreciente. Aproximadamente un 16% de los pacientes pueden esperar experimentar reacciones adversas. Estas son reacciones localizadas debido a la naturaleza del producto. Las reacciones adversas más comúnmente reportadas fueron reacciones en el sitio de administración incluyendo eritema, rash, prurito, ardor, dermatitis, vesículas e irritación de la piel, despigmentación, edema, eritema, exfoliación, pápulas, petequia. La tabla más abajo señala los efectos adversos que han sido reportados en estudios de neuralgia post-hepática en pacientes que recibieron el parche.

Están en una lista por clase y frecuencia.

Las frecuencias se definen como muy comunes (≥ 1/10); comunes (> 1/100, < 1/10), no comunes (> 1/1.000, ≤ 1/100), raras (> 1/10.000, ≤ 1/1.000), muy raras (≤ 1/10.000), no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles).

sistema corporal

reacción adversa

trastornos generales y condiciones en el sitio de administración

muy común

reacción en el sitio de administración

lesiones, envenenamiento y complicaciones de procedimientos

no comunes

herida de la piel, lesión de la piel

las siguientes reacciones han sido observadas en pacientes que han recibido el parche en condiciones post-marketing.

sistema corporal

reacción adversa

trastornos sistema inmunológico

muy raro

reacción anafiláctica

hipersensibilidad

lesiones, envenenamiento y complicaciones de procedimientos

muy raro

herida abierta

Otras reacciones adversas observadas post marketing incluyen: astenia, confusión, desorientación, mareo, dolor de cabeza, hiperestesia, hipostesia, sabor metálico, náusea, somnolencia, alteración al sabor, vómitos, alteración visual. Todas las reacciones adversas fueron predominantemente de intensidad leve a moderada. De estas, menos del 5% condujeron a una discontinuación del tratamiento. Si se sigue un uso apropiado del parche las reacciones adversas sistémicas son poco probables puesto que las concentraciones sistémicas de lidocaína son muy bajas (ver Sección 5.2.).

Las reacciones sistémicas adversas de lidocaína son similares en naturaleza a aquellas observadas con otros agentes anestésicos locales del tipo amida. (Ver Sección 4.9. Sobredosis).

Sobredosis

El uso al mismo tiempo de un número mayor de parches, con un tiempo prolongado del período de aplicación, o el uso del parche en piel quebrantada puede dar como resultado concentraciones plasmáticas más altas que lo normal. Los posibles signos de toxicidad sistémica serán similares en naturaleza a aquellos observados después de la administración de lidocaína como agente anestésico local y pueden incluir los siguientes síntomas y signos: Vértigo, vómitos, somnolencia, temblores, midriasis, bradicardia, arritmia y shock. Además, interacciones conocidas relacionadas con concentraciones sistémicas de lidocaína con betabloqueadores, inhibidores CYP3A4 (por ejemplo: inhibidores imidazolícos, macrólidos) y agentes antiarrítmicos pueden llegar a ser relevantes en sobredosis. En caso de sospecha de sobredosis el parche debe ser retirado y deben tomarse las medidas de soporte que sean clínicamente necesarias. No existe antídoto para lidocaína.

5. Propiedades farmacológicas

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico:

Anestésicos locales. Código ATC: N01 BB02

Mecanismo de acción

La lidocaína al ser aplicada tópicamente en forma de parche, ha demostrado en estudios que produce un efecto analgésico local. El mecanismo por el cual esto ocurre es debido a la estabilización de las membranas neuronales, que se considera causa una disminución de los canales del sodio resultando en una reducción del dolor.

Eficacia clínica

La eficacia ha sido demostrada en estudios en neuralgia post-herpética. Otros modelos de dolor neuropático no han sido estudiados. Se efectuaron dos estudios controlados para evaluar la eficacia de parche de lidocaína al 5%. En el primer estudio los pacientes fueron reclutados de una población ya considerada como respondedora al producto. Consistió en un diseño cruzado diseñado para 14 días de tratamiento con lidocaína parche al 5% seguido por placebo o viceversa. El endpoint primario fue el tiempo para abandonar, cuando los pacientes se retiraban debido a que su alivio del dolor estaba dos puntos más bajo que la respuesta normal en una escala de 6 puntos (con una extensión desde peor a alivio completo). De un total de 32 pacientes, 30 completaron el estudio. El tiempo medio de abandono fue de 4 días para el placebo y 14 días para el principio activo (valor p <0,001) ninguno de los pacientes con principio activo abandonó durante un período de 2 semanas de tratamiento. En el segundo estudio 265 pacientes con neuralgia post herpética fueron reclutados y destinados a un estudio abierto con lidocaína parche al 5%. En este esquema no controlado aproximadamente 50% de los pacientes respondieron al tratamiento como se midió por dos puntos más bajos que su respuesta normal en una escala de seis puntos (con un rango de malo a alivio completo). Un total de 71 pacientes fueron randomizados para recibir ya sea placebo o lidocaína parche al 5% administrado por 2 – 14 días. El endpoint primario fue definido como falta de eficacia en dos días consecutivos llevando a un retiro del tratamiento. Hubieron 9/36 pacientes con principio activo y 16/35 con placebo que abandonaron debido a la falta de beneficios del tratamiento.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción La cantidad de lidocaína que es sistémicamente absorbida depende directamente del tiempo de aplicación y del área de la piel que está en contacto directo con el área activa del parche. En un estudio en voluntarios sanos no se observó acumulación de lidocaína en el plasma luego de aplicaciones repetidas de la dosis máxima recomendada (3 parches al mismo tiempo por un período de 12 horas de aplicación seguido por un intervalo de 12 horas libres de parche) durante 5 días. El estado estable de las concentraciones sistémicas de lidocaína es alcanzado después de 3 días. Se observó que las concentraciones máximas medias (± SD) de lidocaína en el día 5 del estudio eran de 85 ± 36 ng/mL (media ± SD; n= 20; rango 41 – 177 ng/mL). Estos datos están en buen acuerdo con los datos observados en el otro estudio Fase I donde la concentración máxima de lidocaína fue (en el día 3) de 125 ± 51 ng/mL (media ± SD; n= 15). Estas concentraciones son de alrededor 10 a 20 veces más bajas que la concentración plasmática mínima efectiva durante la terapia de arritmias cardíacas (1.500 – 5.000 ng/mL, en casos individuales > 5.000 ng/mL) y alrededor de 40 a 60 veces más bajas que los niveles plasmáticos potencialmente tóxicos (> 5.000 ng/mL). Durante el uso del parche en pacientes que sufren de neuralgia post-herpética (HP 10004/H14) fueron medidas concentraciones plasmáticas máximas con 52 ± 31 ng/mL (media ± SD; n= 8). Este resultado está apoyado por el análisis de cinética poblacional de un ensayo clínico de eficacia en pacientes que sufren neuralgia post-herpética, revelando una concentración máxima media de lidocaína de 64 ng/mL después de aplicar 3 parches simultáneamente durante 12 horas, una vez al día, luego de aplicaciones repetidas por hasta 10 semanas. Distribución Luego de la administración intravenosa de lidocaína a voluntarios sanos, el volumen de distribución encontrado fue de 1,3 ± 0,4 l/kg (media ± SD, n= 15, rango 0,9 – 2,3 l/kg). El volumen de distribución de lidocaína mostró no ser dependiente de la edad. El volumen de distribución está disminuido en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva y aumentado en pacientes con enfermedad hepática. En las concentraciones plasmáticas producidas por la aplicación del parche aproximadamente un 70% de lidocaína está unida a proteínas plasmáticas. La lidocaína atraviesa la placenta y la barrera hematoencefálica presumiblemente por difusión pasiva. Biotransformación Luego de la aplicación del parche, la lidocaína es metabolizada rápidamente en el hígado en varios metabolitos. La ruta metabólica primaria de lidocaína es la N-dealquilación a monoetilglicinexilidido (MEGX) y glicinexilidida (GX), siendo ambos menos activos que lidocaína y estando disponibles a bajas concentraciones. Estos son hidrolizados a 2,6-xilidina, la que es convertida en 4-hidroxi-2,6-xilidina conjugada. A partir de estudios in vitro se sabe que las enzimas hepáticas del citocromo P450, CPY1A2 y CYP3A4 así como las estearosas están involucrados en el metabolismo de lidocaína. El metabolito menor 2,6-xilidina, posee una actividad farmacológica desconocida, pero muestra un potencial carcinogénico en ratas en un test altamente sensible con muy altas dosis (ver datos de seguridad preclínica en Sección 5.3). Las concentraciones plasmáticas máximas en el estado estable de 2,6-xilidina observadas en voluntarios sanos fueron de alrededor de 8 ± 3 ng/mL (media ± SD, n= 20; rango 4 – 16 ng/mL) después de la aplicación múltiple de 3 parches. Estos hallazgos están apoyados por un análisis de cinética poblacional en el ensayo clínico en pacientes que sufren neuralgia post-herpética mostrando una concentración máxima media para 2,6-xilidina de 8 ng/mL luego de aplicaciones repetidas diarias de 3 parches durante 12 horas hasta por 10 semanas. Estas concentraciones son 120 veces más bajas que aquellas que causaron una formación tumoral en animales. No existen datos disponibles del metabolismo de lidocaína en la piel. Eliminación La lidocaína y sus metabolitos son excretados por los riñones. Más del 85% de la dosis es encontrada en la orina en la forma de metabolitos y sustancia activa. Menos del 10% de la dosis de lidocaína es excretada inalterada. El principal metabolito en la orina es un conjugado de 4-hidroxi-2,6-xilidina, dando cuenta de 70 a 80% de la dosis excretada por la orina. La 2,6-xilidina es excretada en el hombre por la orina a una concentración menor del 1% de la dosis. La vida media de eliminación de lidocaína desde el plasma después de la administración endovenosa es de 107 ± 22 min (media ± SD; n= 15). La vida media de eliminación desde el plasma de lidocaína después de la administración múltiple de parches en 20 voluntarios sanos es de 7,6 horas (rango 4,5 – 13 horas). La vida media de eliminación de MEGX, GX y 2,6-xilidina luego de la aplicación del parche en voluntarios sanos es de 6,4 horas (rango 3,6 – 12 horas), 13 horas (rango 9,1 – 19 horas) y 15 horas (rango 10 – 18 horas). El clearance sistémico de lidocaína en voluntarios sanos es 0,635 ± 0,175 l/min (media ± SD, n= 15, rango 0,332 – 0,952 l/min). La excreción de la lidocaína y sus metabolitos puede verse retardada en insuficiencia cardíaca, renal y hepática. Linearalidad En análisis de los datos de farmacocinética poblacional de uno de los estudios de eficacia en neuralgia post-herpética, investigó la influencia de la dosis sobre la farmacocinética de lidocaína y 2,6-xilidina después de la aplicación del parche. Aunque en algunos pacientes fueron aplicados múltiples parches, no se detectó una influencia de la dosis, por consiguiente fue demostrada la linearalidad en la farmacocinética. No se encontró en los pacientes una tendencia a acumulación de lidocaína o del metabolito 2,6-xilidina. En todos los pacientes, el estado estable de las concentraciones se alcanzó dentro de los 4 primeros días. Datos de seguridad preclínica Los efectos en los estudios preclínicos fueron observados sólo en exposiciones consideradas suficientemente un exceso de la exposición humana máxima mostrando poca relevancia en el uso clínico. En estudios toxicológicos descritos en la literatura usando la administración sistémica de lidocaína fueron observados efectos cardiovasculares (taquicardia o bradicardia, disminución del débito cardíaco y presión sanguínea, paro cardíaco) efectos sobre el sistema nervioso central (convulsiones, coma, paro respiratorio) en exposiciones consideradas suficientemente en exceso de la exposición máxima en humanos durante el tratamiento con Versatis. Esto indica que estos efectos tienen escasa relevancia en el uso clínico. Lidocaína HCl no ha mostrado genotoxicidad cuando se ha investigado in vivo o in vitro. Su producto de hidrólisis y metabolito 2,6-xilidina ha presentado actividad genotóxica en varios ensayos particularmente después de la activación metabólica. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con lidocaína. Estudios realizados con el metabolito 2,6-xilidina mezclado en la dieta de ratas machos y hembras dio como resultado citotoxicidad e hiperplasia del epitelio nasal olfatorio y tumores en la cavidad nasal. Estos tumores ocurrieron a concentraciones plasmáticas medias de más de 120 veces aquellas observadas con el uso clínico del parche. Lidocaína no tiene efecto sobre desempeño reproductivo general o en la fertilidad de ratas hembras a concentraciones plasmáticas de hasta 130 veces aquellas observadas en pacientes. No se observaron efectos adversos en un estudio de teratogenicidad embrio-fetal en ratas a concentraciones plasmáticas de más de 200 veces las observadas en humanos.